Die Methylmalonsäure (MMA) ist ein früher und sensitiver Indikator für einen Vitamin B12-Mangel, insbesondere in Bezug auf den Stoffwechsel peripherer Gewebe. MMA ist ein Produkt, das in sehr kleinen Mengen im Rahmen des Protein-Metabolismus (Stoffwechsel) gebildet wird.
Der Zusammenhang zwischen Vitamin B12 und MMA
Normalerweise wirkt Vitamin B12 als Kofaktor bei der Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA. Bei einem Mangel an diesem Cofaktor kommt es zu einer Akkumulation von Methylmalonyl-CoA, das dann alternativ zu MMA umgesetzt wird. In der Folge kommt es sowohl im Blut als auch Urin zu einer Erhöhung der MMA-Konzentration. Im Urin gemessene Methylmalonsäure-Konzentrationen sollten auf Kreatinin bezogen werden, womit auch Spontanurin zur Untersuchung verwendet werden kann.
Früher Indikator für Vitamin B12-Mangel
Die erhöhte MMA-Konzentration kann oftmals schon vor dem Auftreten der charakteristischen hämatologischen Symptome (z. B. hyperchrome Anämie mit makrozytären Erythrozyten) auftreten. Die MMA-Konzentration kann bereits ansteigen, wenn die Vitamin B12-Konzentration im Blut noch „niedrig-normal“ ist. Bei Werten oberhalb des Referenzbereiches ist von einem metabolisch manifesten Vitamin B12-Mangel auszugehen.
Symptome und klinische Bedeutung
Während einige Patienten mit erhöhten MMA-Spiegeln keinerlei Symptome zeigen, treten bei anderen bereits früh im Verlauf klassische Vitamin B12-Mangelerscheinungen wie neuropathische (Taubheit, Kribbeln, Brennen in Händen und / oder Füßen) oder neurologisch / psychiatrische Symptome (Verhaltensänderung, Verwirrtheit, Depression) auf.
Methylmalonyl-Azidämie
Gelegentlich wird die Bestimmung der MMA-Konzentration zusammen mit anderen Parametern eingesetzt, um das seltene Krankheitsbild der Methylmalonyl-Azidämie zu diagnostizieren. Dabei handelt es sich um eine erbliche Stoffwechsel-Krankheit, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 : 25 000 bis 1 : 48 000 auftritt. Säuglinge mit dieser Störung können Methylmalonyl-CoA nicht in Succinyl-CoA umwandeln.
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Zum Zeitpunkt der Geburt zeigen die betroffenen Kinder zwar noch keine Symptome, aber wenn der Protein-Gehalt der Nahrung steigt, entwickeln sie zunehmend Zeichen wie Anfälle, mentale Retardierung, Schlaganfälle und schwere metabolische Azidose.
Bewertung der MMA-Bestimmung
Obwohl der biochemische Zusammenhang zwischen Vitamin B12 und MMA seit nahezu 40 Jahren bekannt ist, ist die routinemäßige Bestimmung von MMA nicht sehr weit verbreitet und auch der klinische Nutzen wird nur eingeschränkt anerkannt. Dennoch sind einige Mediziner der Ansicht, dass MMA einen besseren Marker für die Bioverfügbarkeit von Vitamin B12 darstellt, als das Vitamin selbst, da ein Großteil im peripheren Blut proteingebunden und für den Metabolismus nicht frei verfügbar ist.
Anämie-Diagnostik und MMA
Der Verdacht auf eine Anämie kann sich aufgrund der Krankengeschichte und klinisch unspezifischer Beschwerden, wie Dyspnoe, Müdigkeit, geringere Belastbarkeit und Blässe, ergeben. Häufig fällt die Anämie auch als Zufallsbefund bei der Bestimmung des kleinen Blutbildes auf. Die Ursachen für das Symptom Anämie sind vielfältig. Es ergeben sich bei verschiedenen Patientengruppen natürlich Häufungen der Ursachen einer Anämie: bei jungen, sonst gesunden Patientinnen mit verstärkter Menstruation am wahrscheinlichsten ein Eisenmangel, bei sich vegan ernährenden Patient*innen z.B. ein Vitaminmangel, bei Patient*innen mit Migrationshintergrund z.B. eine Hämoglobinopathie, bei älteren Patient*innen oft eine Anämie der chronischen Erkrankung (ACD). Selbstverständlich können auch verschiedene Ursachen einer Anämie gleichzeitig vorliegen.
Bei den Laboruntersuchungen bilden zunächst das große Blutbild inkl. der Erythrozytenindizes (MCV, MCH, MCHC) und des maschinellen Differenzialblutbildes sowie die Retikulozyten die Grundlage. Eine sehr geläufige ist die nach der Größe der Erythrozyten - wobei anhand des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) in normo-, mikro- und makrozytär klassifiziert wird. Hier unterscheidet man in erster Linie in hyper- bzw. hyporegenerativ, das heißt es wird eine Aussage darüber getroffen, ob das Knochenmark auf eine bestehende Anämie adäquat reagiert oder nicht.
Als Beispiel für eine hyperregenerative Anämie sei ein vermehrter Verlust der Erythrozyten, z.B. bei hämolytischer Anämie oder einer akuten Blutung, genannt. Bei einer hyporegenerativen Anämie ist die Erythropoese im Knochenmark gestört, z.B. bei Substratmangel wie auch dem Eisenmangel bei chronischer Blutung, renaler Genese, ACD oder primär hämatologischer Erkrankung.
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Weitere Parameter in der Anämiediagnostik
Im Folgenden werden Parameter, welche sich in der Anämiediagnostik bewährt haben, vorgestellt und zudem eine mögliche Stufendiagnostik dargestellt. Zur Letzteren sei erwähnt, dass es sich hierbei um Vorschläge handelt.
- MCV entspricht dem mittleren korpuskulären Volumen der Erythrozyten. Verringerte Werte (mikrozytär) sind insbesondere bei der Eisenmangelanämie, bei der Thalassämie, bei der ACD und Eisenverwertungsstörungen zu finden. Normale Werte (normozytär) finden sich z.B. bei renaler Anämie und Blutung. Erhöhte Werte (makrozytär) finden sich u.a. beim Vitamin B12- oder Folsäuremangel, bei klonalen Störungen der Hämatopoese wie myelodysplastischen Syndromen (MDS) und bei Lebererkrankungen.
- MCH beschreibt den mittleren korpuskulären Hämoglobingehalt der Erythrozyten. Er verläuft meist gleichsinnig zum MCV mit den dort genannten entsprechenden Ursachen einer Anämie.
- MCHC beschreibt die mittlere korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration der Erythrozyten. MCHC bleibt intraindividuell oft recht stabil und kann somit als Plausibilitätskontrolle dienen. Eine niedrige MCHC findet sich z.B. bei fortgeschrittener Eisenmangelanämie, eine erhöhte MCHC z.B.
Neben der quantitativen Angabe der Erythrozyten kann die Morphologie der Erythrozyten wichtige Informationen für verschiedene Krankheitsbilder liefern. Die Anisozytose gilt als Maß für die Variabilität der Größe, die Poikilozytose als Maß für die Variabilität der Form der Erythrozyten. Aber auch das vermehrte Auftreten von speziellen Formen lässt Rückschlüsse auf eine mögliche Ätiologie einer Erkrankung zu: z.B. Fragmentozyten als Hinweis auf ein Erythrozytenfragmentationssyndrom (z.B. TTP, HUS, mechanisch), Sichelzellen bei Sichelzellerkrankung, Targetzellen z.B. bei Thalassämien, Akantozyten z.B. bei MDS, Kugelzellen bei hereditärer Sphärozytose, Tränenformen bei V.a.
Der RDW entspricht der Verteilungsbreite der Erythrozyten und kann als RDW-SD [fl] oder als RDW-CV [%] angegeben werden. Der RDW-SD ist eine reale Bestimmung der Breite der Erythrozytenverteilungskurve - er ist umso höher, je weiter die Kurve durch unterschiedlich große Erythrozyten gespreizt ist. Der RDW gilt als Maß für die Anisozytose der Erythrozyten. Hilfreich kann er z.B. auch in der Unterscheidung einer mikrozytären Anämie (Eisenmangel vs. Thalassämie in einer Minorform) sein.
Er berechnet sich aus dem MCV und der Erythrozytenzahl in T/l (MCV/ Erythrozytenzahl). Ein Ergebnis < 13 kann für eine Thalassämie, ein Ergebnis > 13 für einen Eisenmangel sprechen. Der Index hat eine geringe Spezifität, sodass er nur selten verwendet wird. Die Konstellation von normaler bis erhöhter Erythrozytenzahl mit erniedrigtem MCV („viele kleine Erythrozyten“) sollte aber, insbesondere bei Patient*innen mit Migrationshintergrund, an die Möglichkeit einer Thalassämie denken lassen und ggf. eine Hämoglobinelektrophorese bzw.
Retikulozyten und Eisenstoffwechsel
Retikulozyten sind kernlose Vorstufen der Erythrozyten. Nach dem Austritt aus dem Knochenmark sind Retikulozyten für etwa 24 Stunden während der 4-tägigen Reifung zum Erythrozyten im peripheren Blut nachweisbar. Diese Reifung findet überwiegend im Knochenmark statt, von wo aus die Retikulozyten nach etwa 3 Tagen ins periphere Blut auswandern. Es resultiert eine verlängerte Aufenthaltsdauer im Blut (Shift der Retikulozyten-Reifung).
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RET-He = Retikulozytenhämoglobin-Äquivalent oder CHr (content of hemoglobin in reticulocytes) gibt den durchschnittlichen Hämoglobingehalt der Retikulozyten an und reflektiert dadurch die Effizienz der Hämoglobinisierung von Erythrozyten. Er wird von modernen Zellzählautomaten bei der Messung der Retikulozyten mitbestimmt. Eine Verminderung kann unabhängig von Begleiterkrankungen wie Niereninsuffizienz oder chronischen Entzündungen als früher Marker für einen funktionellen Eisenmangel dienen.
Ferritin im Serum spiegelt die Füllung der Eisenspeicher gut wieder und ist bei Eisenmangel vermindert. Ferritin ist allerdings ein Akute-Phase-Protein und kann somit bei Entzündungsreaktionen trotz eines bestehenden Eisenmangels pseudonormal sein, weshalb zur Beurteilung das CRP immer mitbestimmt werden sollte. Der Ferritin-Index ist der Quotient von sTfR/log Ferritin und ist erhöht, wenn die Eisenversorgung der Erythropoese unzureichend ist. Der Eisen-Plot nach Thomas bezieht noch das RET-He und CRP mit in die Berechnung ein, berücksichtigt also noch das Vorhandensein einer Akuten-Phase-Reaktion und den Hämoglobingehalt der Retikulozyten. In einer Vier-Felder-Tafel wird mittels der angegebenen Parameter ein Punkt dargestellt, welcher eine nähere Bewertung des Eisenstatus bzw. Hinweise für eine evtl.
Transferrin ist das Eisentransportprotein im Serum und wird bei Eisenmangel vermehrt gebildet. Die Transferrinsättigung ist der Sättigungszustand des Transportproteins Transferrin mit Eisen. Erniedrigte Werte weisen auf eine verminderte Verfügbarkeit von Eisen hin und kommen sowohl bei Eisenmangel als auch bei der ACD vor. Der Lösliche Transferrinrezeptor (sTfR) ist ein moderner Marker für den intrazellulären Eisenbestand. Eine Erhöhung gibt den Hinweis auf einen manifesten oder latenten Eisenmangel mit eisendefizienter Erythropoese. Liegt eine Anämie der chronischen Erkrankung ohne zusätzlichen Eisenmangel vor, ist der sTfR normwertig. Aber: Auch bei anderen Ursachen einer hyperregenerativen Erythropoese (z.B. hämolytischer Anämie, Blutungsanämie, heterozygoter Thalassämie oder Polyzythämie) ist der sTfR erhöht. Eine Verminderung des sTfR kann mit einer hypoproliferativen Erythropoese (z.B.
Folsäure und Vitamin B12
Die Folsäure ist für Zellwachstum und -teilung entscheidend wichtig. In erster Linie wird Folsäure im Serum bestimmt, in speziellen Fragestellungen auch im Erythrozyten. Die Serumwerte können mit der Nahrungsaufnahme schwankend sein, daher sollte Folsäure nur im nüchternen Zustand bestimmt werden sowie ggf. eine zweite Messung an einem anderen Tag erfolgen. Die intraerythrozytäre Bestimmung ist weniger von der Nahrung beeinflusst, ist aber mit einer größeren Messungenauigkeit behaftet.
Eine Serum-Vitamin B12-Konzentration im hochnormalen Referenzbereich macht einen Mangel unwahrscheinlich, im niedrigignormalen Konzentrationsbereich ist ein latenter Mangel nicht sicher ausgeschlossen. Hier ist die zusätzliche Bestimmung von Holo-Transcobalamin und ggf.
Holo-Transcobalamin (Vitamin B12 an Transcobalamin (Transportprotein im Serum) gebunden) gilt als biologisch aktives Vitamin B12, da es über Transcobalamin-Rezeptoren in Zellen aufgenommen werden kann. Eine erniedrigte Konzentration im Serum gilt bereits als Marker für einen entleerten Vitamin B12 Speicher und ein Mangel des lebenswichtigen Vitamins ist anzunehmen. In Graubereichen sollte die Bestimmung der Methylmalonsäure als Marker für ein intrazelluläres Defizit angeschlossen werden. Eine unauffällige Holo-Transcobalamin-Konzentration macht einen Vitamin B12- Mangel zwar unwahrscheinlich, aber ein intrazellulärer Mangel ist auch hier nicht ganz sicher ausgeschlossen, sodass ggf. die Bestimmung der Methylmalonsäure im Serum bzw.
Weitere diagnostische Tests
Die Hämoglobinelektrophorese dient der Auftrennung und prozentualen Angabe der unterschiedlichen Hämoglobinfraktionen. Sie kann einen Teil der Hämoglobinopathien detektieren. Allerdings können nicht alle Hämoglobinopathien (betrifft auch einen Teil der Thalassämien!) nachgewiesen werden, sodass hier bei entsprechendem klinischen Verdacht eine genetische Analyse (Einwilligung nach GenDG erforderlich!) erfolgen muss.
EMA-Test: Es wird die Bindung des Farbstoffes Eosin-5-Maleimid (EMA) an die Erythrozytenmembran untersucht. Ist diese vermindert, ergibt sich der Hinweis auf das Vorliegen einer hereditären Sphärozytose. Die Sensitivität des Testes geht bis 95 %.
Laborparameter und Kosten
Hier eine Übersicht über einige relevante Laborparameter:
| Parameter | Material | EBM Ziffer | EBM € | GOÄ Ziffer | GOÄ € (1,15-fach) |
|---|---|---|---|---|---|
| Blutbild, klein | 2 ml EDTA-Blut | 32120 | 0,50 € | 3550 | 4,02 € |
| Blutbild, groß (maschinell) | 2 ml frisches EDTA-Blut | 32122 | 1,07 € | 3550, 3551 | 4,02 €, 1,34 € |
| Blutbild, groß (mikroskopisch) | 2 ml frisches EDTA-Blut | - | - | - | - |