Die Methylmalonazidurie (MMA) ist eine seltene erbliche Stoffwechselkrankheit im Eiweiß-Stoffwechsel. Von der Stoffwechselkrankheit Methylmalonazidurie (MMA) ist eines von 90.000 Neugeborenen betroffen, wenn beide Elternteile eine genetische Veranlagung für die Krankheit tragen. Damit gehört sie zu den seltenen Krankheiten.
Ursachen von MMA
Methylmalonazidämie wird von den Eltern an ihr Kind vererbt, sie trifft jedoch keine Schuld, dass ihr Kind MMA hat. Vater und Mutter tragen je ein fehlerhaftes Gen für den Aminosäurenstoffwechsel, sind aber gesund. Wird von beiden Eltern jeweils das fehlerhafte Gen vererbt, führt dies zur Erkrankung MMA.
Die Wahrscheinlichkeit, dass beide fehlerhaften Gene zusammentreffen und ein Kind mit MMA geboren wird beträgt 25%. In Mitteleuropa wird etwa 1 von 50.000 Neugeborenen mit MMA geboren.
Symptome von MMA
Neugeborene mit MMA fallen in den ersten Lebenstag durch Schläfrigkeit, Verweigerung der Nahrung, Erbrechen und manchmal auch Krämpfe bis hin zu Koma auf. Bei milden Formen kommt es oft erst im Kleinkindalter zu Auffälligkeiten und zur Diagnose. Bleibt die MMA unbehandelt, führen hohe Mengen dieser Nebenprodukte, zu einer Schädigung des Gehirns und der Organe.
Ein Enzym, das die jungen Patienten für den Energiestoffwechsel benötigen, ist defekt. Ein bestimmtes Stoffwechselprodukt wird daher nicht wie bei gesunden Personen zur Energiegewinnung abgebaut, sondern es reichert sich im Körper an und schädigt ihn. Ihre Folgen sind allerdings schwerwiegend: Bis zu einem gewissen Grad können Ärzte den Betroffenen zwar helfen, dennoch kann es zu Wachstumsverzögerungen, Nierenversagen und schweren neurologischen Beeinträchtigungen kommen.
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MMA ist ein Produkt, das in sehr kleinen Mengen im Rahmen des Protein-Metabolismus (Stoffwechsel) gebildet wird. Normalerweise wirkt Vitamin B12 als Kofaktor bei der Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA. Bei einem Mangel an diesem Cofaktor kommt es zu einer Akkumulation von Methylmalonyl-CoA, das dann alternativ zu MMA umgesetzt wird.
In der Folge kommt es sowohl im Blut als auch Urin zu einer Erhöhung der MMA-Konzentration. Die erhöhte MMA-Konzentration kann oftmals schon vor dem Auftreten der charakteristischen hämatologischen Symptome (z. B. hyperchrome Anämie mit makrozytären Erythrozyten) auftreten.
Während einige Patienten mit erhöhten MMA-Spiegeln keinerlei Symptome zeigen, treten bei anderen bereits früh im Verlauf klassische Vitamin B12-Mangelerscheinungen wie neuropathische (Taubheit, Kribbeln, Brennen in Händen und / oder Füßen) oder neurologisch / psychiatrische Symptome (Verhaltensänderung, Verwirrtheit, Depression) auf.
Diagnose von MMA
Bislang stützten sich Ärzte für die molekularbiologische MMA-Diagnose auf eine DNA-Sequenzierung. Dabei übersahen sie jedoch immer wieder Fälle, wie Sean Froese, Forschungsgruppenleiter am Kinderspital Zürich und Mitautor der Studie, berichtet. Es gibt Untersuchungen, wonach auf diese Weise nur ein Drittel bis die Hälfte aller Fälle richtig diagnostiziert werden.
„Der Grund dafür ist, dass jeder Mensch, auch gesunde Menschen, viele natürlich vorkommende Genmutationen trägt, die keinen offensichtlichen Einfluss auf die Gesundheit haben. Daher ist es schwierig, jene zu finden, welche die Krankheit tatsächlich verursachen“, sagt Bernd Wollscheid.
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Indem die Forschenden die molekularbiologische Untersuchung stark ausweiteten, betrachten sie nicht nur die genetische Ursache, sondern auch deren Konsequenzen auf den Stufen RNA, Proteine und Proteinfunktion. So ist es dem Forschungskonsortium gelungen, im Rahmen dieser Studie einen Diagnoseansatz zu entwickeln, mit dem es 84 % der untersuchten Patienten richtig diagnostizieren konnte.
„Unsere neue Methode wird die Chancen der Patienten auf eine korrekte Diagnose drastisch erhöhen“, sagt Patrick Forny, Oberarzt am Kinderspital Zürich und einer der Erstautoren der Studie.
Gelegentlich wird die Bestimmung der MMA-Konzentration zusammen mit anderen Parametern eingesetzt, um das seltene Krankheitsbild der Methylmalonyl-Azidämie zu diagnostizieren. Dabei handelt es sich um eine erbliche Stoffwechsel-Krankheit, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 : 25 000 bis 1 : 48 000 auftritt.
Säuglinge mit dieser Störung können Methylmalonyl-CoA nicht in Succinyl-CoA umwandeln. Zum Zeitpunkt der Geburt zeigen die betroffenen Kinder zwar noch keine Symptome, aber wenn der Protein-Gehalt der Nahrung steigt, entwickeln sie zunehmend Zeichen wie Anfälle, mentale Retardierung, Schlaganfälle und schwere metabolische Azidose.
Behandlung von MMA
MMA gilt als unheilbar. Methylmalonazidämie kann nicht geheilt, aber gut behandelt werden: Zusätzlich zur medikamentösen Behandlung wird die Methylmalonazidämie mit einer Ernährungstherapie (Diät) behandelt, bei der die Zufuhr von natürlichem Nahrungseiweiß bzw. Isoleucin, Valin, Threonin und Methionin reduziert wird.
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Dauerbehandlung: Die Kombinationstherapie aus medikamentöser Behandlung und Diät muss dauerhaft durchgeführt werden. Regelmäßige Kontrollen der Blut- und Urinwerte und körperliche Untersuchungen sind notwendig um die Ernährung dem Alter und der sich ändernden Stoffwechselsituationen entsprechend anzupassen.
Bei unzureichender Nahrungsaufnahme oder bei Stoffwechselentgleisungen kann die Ernährung über eine Nahrungs-Sonde notwendig werden.
Behandlung in Krisensituationen: Durch Krisensituationen kann es schnell zu einer Stoffwechselentgleisung (Verschlechterung des Allgemeinzustandes) kommen. Diesen Stoffwechselentgleisungen sollte durch frühzeitige Notfallbehandlung entgegengewirkt werden.
Die neuen Multi-omik-Daten zeigten außerdem: Der Energiestoffwechsel von MMA-Patienten kann damit umgehen, dass ein wichtiges Enzym defekt ist, und weicht auf ein anderes Stoffwechselprodukt als Energiequelle aus. Allerdings können die Patienten damit die körpereigene Energieproduktion nicht ausreichend kompensieren.
Die Wissenschaftler möchten nun untersuchen, ob dieser Ansatz in einem Tiermodell dieselbe Wirkung zeigt und letztlich auch erkrankten Menschen helfen könnte. Außerdem planen die Forschenden ein neues nationales interdisziplinäres und interinstitutionelles Projekt namens SwissPedHealth, das von PHRT und dem Schweizerischen Netzwerk für personalisierte Gesundheit (SPHN) finanziert wird.
MMA bei Sauen
Sauenhalter kennen das Problem: nach dem Abferkeln kommt es häufig zur Erkrankung der Sau. Sie frisst nicht genug, sie hat nicht genügend Milch, sie eitert aus der Scheide, das Gesäuge ist entzündet und als Folge kommen die Ferkel zu kurz, oft in Verbindung mit Durchfallerkrankungen. Spätestens jetzt hat sich ein wirtschaftlich bedeutendes Problem im Stall eingeschlichen: MMA.
Als Ursache ist wie bei der Mastitis eine Keimbesiedlung von außen durch die noch weit offenen Geburtswege möglich. Auch durch manuelle Geburtshilfe besteht ein großes Risiko zur Keimeinschleppung. Das Allgemeinbefinden der Sau ist sowohl bei der Mastitis als auch bei der Metritis gestört, es tritt Fieber häufig mit Temperaturen von über 40°C auf.
Agalaktie ist streng übersetzt das völlige Fehlen der Milchproduktion. Milchmangel wird häufig am Verhalten der Ferkel beobachtet, sie sind unruhig und schlafen häufig am Gesäuge der Sau, statt ihr Ferkelnest aufzusuchen. Das Gesäuge der Sau ist bei der Mastitis - bedingten Agalaktie geschwollen, hart und gerötet, im Gegensatz zum Milchmangel ohne Entzündung.
Eine Erkrankung im Sinne vom MMA-Komplex liegt vor, wenn eine Störung des Allgemeinbefindens und ein oder mehrere der oben beschriebenen Krankheitsbilder vorliegen. Eine Besonderheit stellt in diesem Zusammenhang die sogenannte Laktationshyperthermie dar. Hier kommt es zu einem Temperaturanstieg bei Sauen nach der Geburt auf Werte von über 40°C über mehrere Tage.
Störungen des Allgemeinbefindens, der Futteraufnahme oder Veränderungen an Gesäuge und Gebärmutter werden hierbei nicht festgestellt. In aller Regel sind davon nur Sauen mit dem ersten Wurf betroffen. Seltener auch Sauen im zweiten Wurf. Die Ursachen für diese erhöhte Temperatur sind noch nicht vollständig abgeklärt.
Angenommen werden untrainierte Stoffwechselvorgänge, die einen vermehrten Abbau von körpereigenen Fettreserven bedingen. Eine fiebersenkende Behandlung bleibt meist erfolglos.
Vorbeugende Maßnahmen bei Sauen
Beim MMA-Komplex handelt es sich um eine Faktorenerkrankung, d. h. die Futtermenge und -zusammensetzung der Sauen um die Geburt herum ist entscheidend für das vermehrte Auftreten von MMA. Das Futter sollte die Sau ausreichend mit Energie versorgen, aber den Darm nicht belasten.
Die alte Weisheit: "ein voller Darm gebiert nicht gern" hat nach wie vor seine Bedeutung. Durch Verstopfung kann es zu verzögerten Geburten kommen; das Risiko der Gebärmutterentzündung steigt. Darminhalt, der zu lange im Darm steht, kann Toxine abgeben, die die Bildung von Hormonen beeinflusst, was zu Agalaktie führt.
Die ideale Fütterungsstrategie ist von vielen Faktoren abhängig. Bei gehäuftem Auftreten von MMA ist immer daran zu denken, an der Fütterung etwas zu ändern. Der Einsatz von abführenden Substanzen kann die Darmfunktion unterstützen. Hierbei können quellfähige Bestandteile ebenso hilfreich sein wie Glaubersalz.
Beim Glaubersalz ist jedoch auf eine ausreichende Menge zu achten, da es in einer Dosierung von 15 g/Tier eine verstopfende Wirkung haben kann. Untersuchungen belegen, dass 0,6 g/kg KGW (entspricht 60 g/100 kg KGW) eine gute abführende Wirkung haben.
Die Versorgung mit wichtigen Mineralien wie Calcium und Phosphor ist durch handelsübliche Sauenfutter in der Regel sichergestellt. Die Zufütterung von Säuren mit dem Ziel den pH-Wert des Harns zu senken (bei einem niedrigen pH-Wert des Harn sinkt die Gefahr einer Blasenentzündung; diese ist häufig Ursache für eine Gebärmutterentzündung) ist vielfach untersucht worden.
Durch die Zufütterung von Mineralsalzen ist es jedoch möglich, den Harn-pH zu senken. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Trinkwasserversorgung. Sauen sollten immer freien Zugang zu Wasser haben.
Bei unterschiedlichen Tränkesystemen im Warte- und Abferkelbereicht ist es hilfreich, am Anfang Wasser in den Trog zu füllen, damit es nicht zu Verstopfungen kommt. Die Durchflussraten von Nippeltränken sollten min. 1 - 2 l pro Minute betragen, damit die Sauen genügend Wasser aufnehmen.
Ein gutes Hygienemanagement kann den Infektionsdruck für die Sauen (und auch für die Ferkel) deutlich herabsetzen. Sauen sind während und nach der Geburt empfänglicher für Infektionen. Sie liegen viel, Bakterien können durch die weit offenen Geburtswege leicht in die Gebärmutter und die Blase eindringen.
Durch Verletzungen der Haut des Gesäuges (Ferkelzähne!) bestehen auch hier ideale Eintrittspforten für Erreger. Um dieses Verletzungsrisiko möglichst gering zu halten, empfiehlt es sich, die Zähne der Ferkel abzuschleifen.
Beim Abkneifen entstehen oft sehr spitze Ecken, welche die Zitze oft noch mehr verletzen. Idealerweise werden die Abferkelabteile im Rein-Raus-Verfahren mit Reinigung und Desinfektion belegt. Dennoch bieten Nachgeburtsteile und totgeborene Ferkel im direkten Umfeld der Sau ideale Vermehrungsbedingungen für jede Art von Keimen.
Eine weitere Möglichkeit, den Keimdruck zu senken, ist das Waschen der Sauen vor dem Einstallen in den Abferkelstall. Verschiedene Verfahren sind hier möglich, eine Duschvorrichtung im Treibgang, das Einsprühen mit einem Tierwaschmittel, das Schaum bildet oder auch das Abwaschen mit der Hand.
Antibiotika wirken gegen die Erreger der Entzündung von Gesäuge oder Gebärmutter, sie sind auf jeden Fall lange genug zu verabreichen, um Resistenzen vorzubeugen. Bei sehr schwacher Milchleistung sollten die Ferkel umgesetzt werden.
Pigpool-Fazit für die Praxis
Beim MMA-Komplex handelt es sich um eine sogenannte Faktorenerkrankung, die am sinnvollsten mit geeigneten Prophylaxe-Maßnahmen bekämpft werden sollte. Hygienische Maßnahmen spielen eine sehr wichtige Rolle. Die Bedeutung von MMA wird deutlich, wenn man bedenkt, dass jeder Fall von MMA zu Leistungseinbußen der Ferkel führt.
Vitamin B12-Mangel und MMA
Die Methylmalonsäure (MMA) ist ein früher und sensitiver Indikator für einen Vitamin B12-Mangel. Insbesondere in Bezug auf den Stoffwechsel peripherer Gewebe. Bei intrazellulärem Cobalaminmangel kommt es daher zum Anstieg von Methylmalonsäure (MMA) und von Homocystein im Blutplasma.
Ein erniedrigter Holo-TC-Spiegel im Serum gilt als frühester Marker eines B12-Mangels und ist ein Hinweis darauf, dass der Körper über nicht ausreichend verwertbares Vitamin B12 verfügt und die B12-Speicher sich aufgrund der negativen Vitamin-B12-Bilanz bereits leeren (4). In diesem Stadium werden klinische oder hämatologische Symptome noch nicht beobachtet.
Die makrozytäre Anämie gilt als später Indikator eines B12-Mangels. Die durch B12-Mangel bedingte Makrozytose kann durch einen gleichzeitigen Eisenmangel maskiert und damit die Diagnose erschwert werden (e5). Dabei dominiert die Mikrozytose des Eisenmangels über die Makrozytose des B12-Mangels, wenn der Eisenmangel schwerer als der B12-Mangel ist (e6).
Der B12-Mangel kann über einen sekundären Effekt auf die Enterozyten einen zusätzlichen Eisenverlust bewirken (e6). Im Körper bestehen große Vitamin-B12-Speicher, weshalb eine Unterversorgung klinisch erst nach Jahren evident wird.
Risikogruppen für Vitamin B12-Mangel
- Patienten mit ungeklärter Anämie
- Patienten mit ungeklärten neuropsychiatrischen Symptomen
- Patienten mit gastrointestinalen Manifestationen einschließlich Stomatitis, Anorexie und Diarrhö
- ältere Personen
- Vegetarier
- Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, wie Magenresektion, Morbus Crohn oder Helicobacter-pylori-Infektion
Die Verwendung synthetischer B12-Präparate schützt ältere Personen vor Mangelerscheinungen. Dabei gibt die mit der Nahrung aufgenommene Menge allerdings keinen Hinweis auf den Vitamin-B12-Status, weil die Malabsorption ein häufiger und wichtiger interagierender Faktor ist. Außerdem treten gerade bei älteren Menschen häufig eine atrophische Gastritis, perniziöse Anämie oder Achlorhydrie auf.