Angesichts der rasanten Entwicklung im Fachgebiet wird fast jeder klinisch tätige Arzt einmal auf Patienten mit angeborenen Stoffwechseldefekten treffen.
Von der Stoffwechselkrankheit Methylmalonazidurie (MMA) ist eines von 90.000 Neugeborenen betroffen, wenn beide Elternteile eine genetische Veranlagung für die Krankheit tragen. Damit gehört sie zu den seltenen Krankheiten.
Circa 50.000 Erwachsene in Deutschland, Österreich und der Schweiz leiden an diesen genetisch bedingten Stoffwechselkrankheiten.
Was ist Methylmalonazidurie (MMA)?
Methylmalonazidämie (kurz: MMA) ist eine seltene erbliche Stoffwechselkrankheit im Eiweiß-Stoffwechsel. Ihre Folgen sind allerdings schwerwiegend: Ein Enzym, das die jungen Patienten für den Energiestoffwechsel benötigen, ist defekt.
Ein bestimmtes Stoffwechselprodukt wird daher nicht wie bei gesunden Personen zur Energiegewinnung abgebaut, sondern es reichert sich im Körper an und schädigt ihn.
Lesen Sie auch: Ursachen und Behandlung von MMA
Bei der MMA funktioniert ein Enzym im Abbau der Aminosäuren Isoleucin, Valin, Threonin und Methionin nicht richtig. Daher werden diese Aminosäuren nur ungenügend abgebaut.
Stattdessen entstehen schädliche Nebenprodukte, die sich im Körper anhäufen. Bleibt die MMA unbehandelt, führen hohe Mengen dieser Nebenprodukte, zu einer Schädigung des Gehirns und der Organe.
Auch manche Darmbakterien bilden diese schädlichen Produkte. Sie werden aus dem Darm in das Blut aufgenommen und belasten den Körper zusätzlich.
Es gibt unterschiedliche Formen der MMA, so dass die Auswirkungen unterschiedlich ausgeprägt sein können. In manchen Fällen kann die Erkrankung mit Vitamin B12 behandelt werden (vitaminabhängige Form).
Ursachen von MMA
Methylmalonazidämie wird von den Eltern an ihr Kind vererbt, sie trifft jedoch keine Schuld, dass ihr Kind MMA hat. Vater und Mutter tragen je ein fehlerhaftes Gen für den Aminosäurenstoffwechsel, sind aber gesund.
Lesen Sie auch: Diagnose von MMA bei Sauen
Wird von beiden Eltern jeweils das fehlerhafte Gen vererbt, führt dies zur Erkrankung MMA. Die Wahrscheinlichkeit, dass beide fehlerhaften Gene zusammentreffen und ein Kind mit MMA geboren wird beträgt 25%. In Mitteleuropa wird etwa 1 von 50.000 Neugeborenen mit MMA geboren.
Der Vitamin B12-resistenten Methylmalonazidurie liegt eine Defizienz des mitochondrialen Vitamin B12-abhängigen Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase zugrunde, wodurch der Abbau von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA beeinträchtigt ist.
Pathogene Varianten im Gen der Methylmalonyl-CoA-Mutase (MMUT) führen zu einer partiellen (mut-) oder vollständigen (mut0) Defizienz des Enzyms. Bei dieser Form der Erkrankung wirkt sich eine Substitution mit Vitamin B12 in der Regel nicht mildernd auf die Symptomatik der Erkrankung aus (Vitamin B12-unabhängige Form).
Diagnose von MMA
Bislang stützten sich Ärzte für die molekularbiologische MMA-Diagnose auf eine DNA-Sequenzierung. Dabei übersahen sie jedoch immer wieder Fälle, wie Sean Froese, Forschungsgruppenleiter am Kinderspital Zürich und Mitautor der Studie, berichtet.
Es gibt Untersuchungen, wonach auf diese Weise nur ein Drittel bis die Hälfte aller Fälle richtig diagnostiziert werden.
Lesen Sie auch: KARAT feiert 50-jähriges Jubiläum
„Der Grund dafür ist, dass jeder Mensch, auch gesunde Menschen, viele natürlich vorkommende Genmutationen trägt, die keinen offensichtlichen Einfluss auf die Gesundheit haben. Daher ist es schwierig, jene zu finden, welche die Krankheit tatsächlich verursachen“, sagt Bernd Wollscheid.
Indem die Forschenden die molekularbiologische Untersuchung stark ausweiteten, betrachten sie nicht nur die genetische Ursache, sondern auch deren Konsequenzen auf den Stufen RNA, Proteine und Proteinfunktion.
So ist es dem Forschungskonsortium gelungen, im Rahmen dieser Studie einen Diagnoseansatz zu entwickeln, mit dem es 84 % der untersuchten Patienten richtig diagnostizieren konnte.
„Unsere neue Methode wird die Chancen der Patienten auf eine korrekte Diagnose drastisch erhöhen“, sagt Patrick Forny, Oberarzt am Kinderspital Zürich und einer der Erstautoren der Studie.
Neugeborene mit MMA fallen in den ersten Lebenstag durch Schläfrigkeit, Verweigerung der Nahrung, Erbrechen und manchmal auch Krämpfe bis hin zu Koma auf. Es erfolgt sofort die Einleitung einer Notfalltherapie in der Klinik.
Bei milden Formen kommt es oft erst im Kleinkindalter zu Auffälligkeiten und zur Diagnose.
Behandlung von MMA
Zusätzlich zur medikamentösen Behandlung wird die Methylmalonazidämie mit einer Ernährungstherapie (Diät) behandelt, bei der die Zufuhr von natürlichem Nahrungseiweiß bzw. Isoleucin, Valin, Threonin und Methionin reduziert wird.
Diese Störungen müssen früh erkannt werden, die Therapie muss rechtzeitig angesetzt und optimal überwacht werden.
Jugendliche an der Schwelle zum Erwachsenwerden sollen kontrolliert in die Innere Medizin übergeleitet werden („Transition“).
Methylmalonazidämie kann nicht geheilt, aber gut behandelt werden: Die Kombinationstherapie aus medikamentöser Behandlung und Diät muss dauerhaft durchgeführt werden.
Regelmäßige Kontrollen der Blut- und Urinwerte und körperliche Untersuchungen sind notwendig um die Ernährung dem Alter und der sich ändernden Stoffwechselsituationen entsprechend anzupassen.
Bei unzureichender Nahrungsaufnahme oder bei Stoffwechselentgleisungen kann die Ernährung über eine Nahrungs-Sonde notwendig werden.
Durch Krisensituationen kann es schnell zu einer Stoffwechselentgleisung (Verschlechterung des Allgemeinzustandes) kommen. Diesen Stoffwechselentgleisungen sollte durch frühzeitige Notfallbehandlung entgegengewirkt werden.
Der Fall Andrin Walt
Andrin Walt ist ein Beispiel dafür, wie man heute die Krankheit in Schach halten kann, wenn sie rechtzeitig erkannt und konsequent behandelt wird.
Der Elfjährige entwickelt sich normal, er hat keine körperlichen Behinderungen und er kann zur Schule gehen.
Im Alltag verlangt die Krankheit sehr grosse Disziplin von Andrin und seiner Familie. Dazu gehört eine strikte Diät: Er darf nur so viel Eiweiss aus natürlichen Quellen zu sich nehmen, wie sein Körper verarbeiten kann.
Jede Nacht um zwei Uhr muss er aufstehen, dann gibt es einen Aminosäuren-Shake. Regelmässig wird ihm Vitamin B12 gespritzt.
Lebenserwartung und Zukunftsaussichten
MMA gilt als unheilbar. Bis zu einem gewissen Grad können Ärzte den Betroffenen zwar helfen, dennoch kann es zu Wachstumsverzögerungen, Nierenversagen und schweren neurologischen Beeinträchtigungen kommen.
Früher endeten Krankheiten wie die MMA tödlich, die Patienten starben nach einigen Monaten oder wenigen Jahren. Mittlerweile kann die Krankheit so behandelt werden, dass die Lebenserwartung stetig steigt.
Bei frühzeitigem Erkennen der Krankheit, konsequenter medikamentöser Behandlung und Ernährungstherapie hängt die Prognose stark von der Anzahl und der Schwere der auftretenden Stoffwechselentgleisungen ab.
Häufige und schwere Stoffwechselentgleisungen bergen immer die Gefahr der Schädigung des Gehirns und anderer Organe. Durch fehlenden Appetit kann es zu Wachstumsproblemen kommen, manchmal werden auch Essstörungen beobachtet.
Im Jugend- und Erwachsenenalter kann es zu Niereninsuffizienz kommen.
Forschung und Entwicklung
Zu den grossen Problemen bei der Erforschung seltener Krankheiten gehört, dass man oft zu wenig Probanden und Daten für verlässliche Studien hat.
„Wir wollen die Krankheit besser verstehen, um sie gezielter behandeln zu können“, sagt Baumgartner. Er sieht zwei Wege, um dieses Ziel zu erreichen: Zum einen könnten die fehlerhaften Prozesse in den Zellen, die dazu führen, dass gewisse Aminosäuren nicht korrekt abgebaut werden, so beeinflusst werden, dass dies trotzdem geschieht.
Noch besser wäre, die Krankheit an der Wurzel zu packen, sprich den Gendefekt zu beheben. Eine entsprechende Gentherapie funktioniert heute im Mausmodell - allerdings bisher nur in der Leber.
«Entscheidend wäre, dass wir auch das Gehirn und die Niere einbeziehen können, die von der Krankheit stark betroffen sind», sagt Baumgartner.
Vitamin B12-Mangel
Das frühzeitige Erkennen eines Vitamin B12-Mangels ist wichtig. Denn seine vorwiegend neurologischen Symptome sind vielfältig, oft unspezifisch und gehen der im Labor fassbaren makrozytären Anämie häufig voraus.
Da der menschliche Körper Vitamin B12 nicht selbst herstellen kann, muss es mit der Nahrung aufgenommen werden.
Entscheidend für die Aufnahme (Resorption) von Cobalamin ist der intrinsische Faktor (intrinsic Factor, IF, Castle-Faktor), ein Transporteiweiß das in der Magenschleimhaut gebildet wird und mit Vitamin B12 eine Verbindung eingeht.
Fehlt der intrinsische Faktor, kommt es zu einer unzureichenden Resorption von Vitamin B12. Mediziner sprechen dann von einer perniziösen Anämie.
Ursache dafür kann z. B. Die neurologischen Symptome sind unspezifisch und können bleibende Folgen haben. Deswegen ist es entscheidend bei unspezifischen neurologischen Symptomen auch an einen Vitamin B12-Mangel zu denken.
Die Ursachen für einen Vitamin B12-Mangel sind vielfältig. Ein erhöhter Bedarf an Vitamin B12 besteht z. B. während der Schwangerschaft und Stillzeit, bei älteren Menschen, bei vegetarischer und besonders bei veganer Ernährung.
Ein B12-Mangel kann zu bleibenden neurologischen Schädigungen führen. Eine frühzeitige Diagnose schafft Klarheit bei vielfältigen, unspezifischen neurologischen und psychischen Symptomen und ist daher essentiell für therapeutische Maßnahmen.
Diagnose von Vitamin B12-Mangel
- Holotranscobalamin: Die Holo-TC-Untersuchung bestimmt das den Körperzellen tatsächlich zur Verfügung stehende Vitamin B12. Leere Vitamin B12-Speicher werden somit frühzeitig verlässlich erkannt.
- Methylmalonsäure: MMA entsteht vermehrt, sobald in den Zellen zu wenig Vitamin B12 verfügbar ist. Die Folge sind erhöhte MMA-Werte in Blut und Urin. Damit geben diese Werte den frühesten messbaren Hinweis auf einen Vitamin-B12-Mangel.
Die Bestimmung von MMA ist keine Screeninguntersuchung.
Hinweis: Dieser Artikel dient rein informativen Zwecken und ersetzt keines Falls eine individuelle medizinische und diätetische Beratung.